De l’importance des essais randomisés à grande échelle en cardiologie.
Traduction de Sharing different heartbeats, par Ben Recht sur Substack, le 29 mai 2026.
Je suis toujours à la recherche d’exemples où le raisonnement statistique et les tests de signification sont indispensables pour faire évoluer les pratiques de soins, et je suis surpris que personne ne m’ait encore mis la cardiologie sous le nez.1Je tiens à remercier le cardiologue Guy Armstrong, dont les remarques m’ont incité à rédiger cet article. Les cardiologues peuvent faire valoir avec force que leur discipline a été complètement révolutionnée par le recours aux essais contrôlés randomisés pour orienter leur pratique.
À la fin des années 1980, les cardiologues ont mené des essais cliniques à grande échelle pour améliorer la norme de soins en cas de crise cardiaque. L’essai GISSI a recruté 12 000 patients et a constaté une réduction de 2 % de la mortalité hospitalière lors du traitement des patients victimes d’une crise cardiaque avec la streptokinase, un médicament anticoagulant. ISIS-2 (17 000 patients !) a révélé que l’ajout de l’aspirine comme agent anticoagulant supplémentaire entraînait une réduction supplémentaire de 2 % de la mortalité.
Ces pourcentages étaient des pourcentages absolus. Sans aucun de ces traitements, 12 % des patients décédaient dans les cinq semaines suivant la crise cardiaque. Avec l’aspirine et la streptokinase, ce pourcentage est tombé à 8 %. Pour ceux qui s’intéressent à ces questions (comme moi et trois autres personnes sur Internet), les valeurs p de ces études étaient toutes de l’ordre de 1 sur un million. La taille de l’essai avait ici une grande importance. Si les essais avaient été 10 fois plus petits, les mêmes taux d’événements n’auraient pas franchi le seuil de signification standard de p < 0,05. Ces essais sont des cas d’école pour les évangélistes de la norme d’excellence des ECR.
De plus, la culture des méga-essais en cardiologie compte des exemples célèbres d’éradication de pratiques néfastes. L’étude la plus célèbre est l’essai CAST du début des années 1990. La pratique standard consistait à supprimer pharmacologiquement les arythmies après une crise cardiaque. Utiliser des médicaments pour que le cœur semble plus « normal » semblait être une bonne idée. Les chercheurs de l’essai CAST ont recruté 1 500 patients et ont constaté, à leur grande surprise, des effets néfastes significatifs. 5 % des patients sont décédés dans les 10 mois suivant le traitement antiarythmique, contre seulement 2,5 % dans le groupe placebo. Les intervalles de confiance étaient étroits, et la valeur p était à nouveau minuscule. Ce qui semblait raisonnable — supprimer les battements cardiaques anormaux — a été jugé nocif, et la pratique a été abandonnée.
Que peut-on dire des bénéfices nets de ces traitements après 40 ans ? Bien que solides, les amplitudes d’effet dans ces essais sont toutes faibles, allant de 1 % à 3 %. Comment pouvons-nous être sûrs que les effets sont cumulatifs et que la modification de la norme de soins aide réellement les patients en cardiologie ?
Malheureusement, nous devons maintenant nous tourner vers l’épidémiologie. Aucun comité d’éthique n’autorisera un essai contrôlé randomisé (ECR) comparant les anciennes méthodes — essentiellement le repos au lit et l’oxygénothérapie — au régime thérapeutique actuel comprenant l’angioplastie, les antiagrégants plaquettaires, les anticoagulants, les bêtabloquants et les statines. Cela reviendrait à mener un ECR avec un groupe témoin assigné à la saignée. Mais l’amélioration de la survie après une crise cardiaque est indéniable. Les estimations suggèrent que les taux de mortalité actuels sont passés d’environ 15 à 20 % à environ 4 à 5 %. C’est tout à fait stupéfiant. Cinquante ans d’amélioration des pratiques ont permis de réduire les décès de 3 à 6 fois. On ne pourrait rêver mieux. La cardiologie est une étude de cas convaincante et fascinante du pouvoir de l’optimisation des résultats.
Pourquoi la cardiologie a-t-elle connu un tel succès ? On pourrait avancer que la crise cardiaque est un cas presque idéal pour ce type d’optimisation fondée sur des essais cliniques. Le critère d’évaluation de la « mort » est le plus clair qui soit en médecine. L’événement indésirable survient assez rapidement (en quelques semaines), contrairement, par exemple, à l’oncologie, où l’évaluation des traitements peut prendre des années. De plus, les crises cardiaques sont malheureusement très courantes. Le côté positif de cette fréquence est qu’il est relativement facile de mettre sur pied de grands essais pragmatiques. Les essais à grande échelle sont essentiels lorsque les effets ne sont que de 1 à 2 %.
Maintenant, même si la cardiologie est l’exemple type de la médecine fondée sur les preuves, il est important de noter que les progrès réels de la pratique ne sont pas simplement le résultat d’une succession d’essais cliniques randomisés (ECR) à grande échelle. Tout d’abord, tous les essais n’étaient pas aussi sans ambiguïté que les essais GISSI, ISIS-2 et CAST. Deux essais menés dans les années 1990 ont évalué la valeur relative de la streptokinase et du tPA, deux agents anticoagulants. L’essai GUSTO a recruté 41 000 patients et a montré que le tPA réduisait la mortalité de 1 %. L’essai GISSI-2 a recruté 12 500 patients et n’a constaté aucune différence entre le tPA et la streptokinase. Ils se contredisaient l’un l’autre ! Des analyses post-essai ont conclu que les essais avaient administré le tPA différemment, ce qui expliquait pourquoi GUSTO avait constaté un bénéfice. C’est une étude minutieuse de l’essai a posteriori qui a suggéré le véritable bénéfice du médicament. Cette analyse a nécessité de faire appel aux connaissances pharmacologiques et n’a pas été simplement déterminée par une expérimentation randomisée. De plus, une deuxième analyse post-essai a conclu que le tPA augmentait le risque d’AVC. L’histoire est compliquée. Les méga-essais cliniques ne suffisent pas à eux seuls à résoudre les problèmes de la pratique.
Même les essais sans ambiguïté mettaient déjà en évidence un défi majeur lié aux ECR. À mesure qu’un schéma thérapeutique se complexifie, le réglage des détails fins nécessite un nombre d’ECR qui augmente de manière exponentielle. Si vous souhaitez comparer l’effet de trois moments d’administration différents et de trois dosages différents d’un même médicament, vous avez besoin de neuf groupes dans votre essai. Si vous souhaitez en outre vérifier si un deuxième médicament est utile, il vous en faut 18.
Enfin, toutes les directives de pratique ne découlent pas d’essais randomisés. Moins de 10 % des directives cliniques de l’American College of Cardiology et de l’American Heart Association s’appuient sur de grands ECR. J’ai été surpris d’apprendre qu’il n’existe aucun ECR convaincant démontrant que l’alitement est nocif. Nous avons néanmoins mis fin à la pratique de l’alitement à long terme. La manière dont les cardiologues formulent leurs recommandations à leurs patients reste donc complexe. Quel est le lien entre ce type de thérapie et les expériences individuelles entre médecin et patient ? C’est la prochaine question à laquelle j’espère répondre.
Liste évolutive des traductions par Gilles en vrac
Les caractères gras dans le texte sont de Gilles.
Notes
- 1Je tiens à remercier le cardiologue Guy Armstrong, dont les remarques m’ont incité à rédiger cet article.